משתמש:Naseer Ali Abu Jama/טיוטה
הקדמה:
גני HOX, (Homeobox genes) הינם קבוצה גדולה של גנים המקודדים לפקטורי תיעתוק, המעורבים בהכוונת ההיווצרות של צירי הגוף ויצירת האיברים במהלך ההתפתחות העוברית של כל היצורים מרובי האיברים (מטאזואה) שנחקרו עד היום [1]. גנים אלה התגלו לראשונה במסגרת מחקר של פגמים התפתחותיים בזבוב הפירות (Drosophila melanogaster). המושג Homeo מקורו ביוונית מהמילה היוונית hómoios - משמעותה במסגרת מחקר הבסיס המולקולרי של ההתפתחות העוברית – יצירת מבנה מסויים במקום מסויים (סגמנט) בגוף העובר. מעניין לציין, שגני HOX התגלו ברוב האאוקריוטים שנבחנו אך לא בחיידקים וארכיאה[2]. כאשר רצף ה-DNA של גנים אלה פוענח, התברר כי כולם חולקים איזור מבני באורך של כ 180 בסיסים - homeodomain [3]. ה-Homeodomain הוא אזור בגני ה-HOX שאורכו כ- 60 חומצות אמינו, וותפקידו הוא לאפשר לחלבון ה-HOX להיקשר לאתרים בקרתיים ב-DNA (DNA binding domain).קישור זה מאפשר לחלבוני ה-HOX לתפקד כפקטורי תיעתוק המבקרים תיעתוק של גני המטרה שלהם, המשחקים תפקיד בבקרה של תהליכים התפתחותיים [4].
פעילות ביולוגית של גני ה-HOX:
גני HOX מהווים משפחה גדולה של גנים ששולטים בהתמיינות של תאים (דיפרנציאציה) [5] ויצירת איברים (מורפוגנזה) במהלך התפתחות עוברית, ועל כן נחשבים ל "מבקרי-על" [6]. גני ה-HOX אחראיים ליצירת צירי הגוף הקדמיים והאחוריים של העובר, למיקום איברי הגוף בהתפתחות עוברית מוקדמת [7]. בצמחים, החלבונים המקודדים ע"י גני ה-HOX משחקים תפקיד חשוב בבקרה על תהליכים התפתחותיים, כגון תחזוקה של תאי גזע, התפתחות רוחבית, תגובה לעקות ותגובה לאור [8] [9] [10]. כיוון, שיש דמיון בתהליכים הגנטיים המבקרים התפתחות עוברית ותהליך יצירת גידול סרטני, נתגלתה מעורבות של פעילות לא מבוקרת של גני HOX בגידולים סרטניים. לדוגמא, נתיבי העברת האותות באמצעות תוצרי הגן Wnt ו- Hedgehog , שניהם גני HOX, מעורבים בהתפתחות סרטן המעי הגס וסוגי סרטן אחרים [11] [12]. שנית, נמצא שביטוי יתר של הגן Pax2 (אף הוא גן HOX) בגידולים סרטניים משפר את הישרדות תאי הגידול [6]. בנוסף, נמצאו גני HOX נוספים שפעילותם דיכאה את הההתמיינות והגידול של תאים בגוף, כגון חלבון ה-HOX Msx1 שדיכא את ההתמיינות של תאי אפיתל בעכבר [13].
גילוי גני ה-HOX:
כמצוין למעלה, גני HOX אופיינו לראשונה בזבוב הפירות (דרוזופילה). מוטציות בגנים ההומאוטיים הביאו לשינויים במיקום אברי הגוף בדרוזופילה [14]. לדוגמא, הגנים ההומאוטיים המהווים חלק ממכלול הגנים bithorax, אחראיים להתפתחות החלק האחורי בסגמנטי העובר של הדרוזופילה [15] [16] [17]. גנים אלה נתגלו לאחר שבודדו מוטאנטי דרוזופילה ולהם שני סגמנטי חזה. מכלול נוסף של גני HOX, האחראי על התפתחות הסגמנטים הקדמיים של הדרוזופילה [18] [19], נתגלה בעקבות בידוד מוטאנט בו תוארה החלפה בין מיקום המחוש לבין הרגל השנייה בדרוזופילה. התברר, כי המוטאנט מקורו בפגם בגן Antennapedia (Antp) , וההחלפה במיקום המחוש היתה כבר אצל זבובים הטרוזיגוטיים לתכונה (Antp/Antp+) [20] [21]. אנליזת רצף של הגן Antp הייתה הראשונה שהוליכה לגילוי ה- Homeobox domain - מונח שנטבע לראשונה ע"יGehring . לאחר הגילוי הראשוני של גני HOX בדרוזופילה נתגלה שגנים אלו נמצאים גם בצפרדע Xenopus laevis - החולייתן הראשון בו תוארו גני HOX [22] [23] [24].
מבנה ה- Homeodomain:
איזור ה- Homeodomain מאפשר לחלבון ה-HOX להיקשר כפקטור תיעתוק לרצף ספציפי באתרי בקרה של גנים המעורבים בתהליך ההתפתחות בעובר [25]. פעילות הקשירה שלו ל DNA תוארה לראשונה ב- 1994 [24]. כמצויין מעלה, ה Homeobox מקודד לאזור ה- Homeodomain בגני ה-HOX. [3], ניתן לראות באיור 1 דוגמא - ל- Homeodomain בגןAntP של זבוב הדרוזופילה:
איזור ה- Homeodomainבגן זה מורכב מ 4 סלילים (Helix):, סליל 1 הכולל את שיירי החומצות האמיניות 10-21, לולאה בין חומצות אמינו 22-27 המקשרת את סליל 1 לסליל 2 (חומצות אמינו 28-38), סליל 3 מחומצות אמינו 42-52 והמתקשר לסליל 4 (חומצות אמינו 53-59) [24]. סליל 2 וסליל 3 יוצרים יחד מוטיב שנקרא helix-tum-helix שאופיין בעבר בחלבוני בקרת ביטוי גנים בחיידקים [26]. הקצה האמיני של חלבון זה מורכב מ- 6 שיירים, 1-6, והוא חשוב מאוד לתהליך קשירת ה- DNA ע"י חלבון זה [27]. מבנה Homeodomain זה דומה מאוד בגני HOX ביונקים וגם בחרקים [24].
ארגון גני ה-HOX בגנום:
באדם, חולדה, צפרדע ודג הזברה תוארו כ- 200 גני HOX, בעוד שבחרקים, תולעים עגולות (נמטודות) ואזמלוניים יש כ- 100 גני HOX [28] [29].
מניתוחים של אילנות אבולוציוניים (פילוגנטיים) שנערכו עלה, שמוצא גני ה- HOX בצמחים ובעלי חיים מורכבים (מטאזואה) הוא משני גנים קדומים [30]. בנוסף לכך נמצא, שגנים אלה מסודרים בגנום החולייתנים בצורה של אשכולות [31]; מבחינה אבולוציונית כל האשכולות של גנים אלה נוצרו מהכפלות של גנים מעטים ראשוניים [32].
הגנים ההומאוטיים בזבוב הדרוזופילה מסודרים בשני אשכולות - קומפלקס ה Antennapedia וקומפלקס ה Bithorax [33]. בחולייתנים יש 4 אשכולות HOX שבמקור נוצרו, כנראה, מהכפלה של אשכול אחד במהלך האבולוציה [34]. ניתן לחלק את גני ה-HOX למשפחות:
משפחת ה Labial:
משפחת גנים אלו ממוקמת בקצה ה '3 של אשכול HOX. גנים אלו בזבוב הדרזופילה דומים ב 80% לגנים מקבוצה 1HOX בחולדה, ומראים 60% דמיון לשאר גני אשכול HOX [35]
משפחת ה Proboscipedia:
משפחה זו נמצאת בחולייתנים, ומכונה HOX2. קבוצת גנים זו דומה למשפחת הגנים בדרוזופילה, אך נעדרת בנמטודה – תולעים עגולות [36].
משפחת ה Zerknüllt:
גנים אלו בדרוזופילה שונים מגני HOX3 בחולייתנים, אך ניתוחים גנטיים בפרוקי-רגליים מציעים שגנים אלו בדרוזופוליה הומולוגיים לגני האשכול HOX3 [37]. גנים אלה רכשו תפקידים חדשים במהלך האבולוציה, כמו קביעת דפוס של הציר גבי-גחוני במהלך ההתפתחות העוברית [38]. אחד מגנים אלו הוא ה bicoid בדרוזופילה; נראה שגן זה הופיע כתוצאה מהכפלה של גן HOX3 במהלך האבולוציה [39].
משפחת ה Deformed:
משפחה זו כוללת בתוכה את גן ה Deformed בדרוזופילה וגן HOX4 של החולייתנים. משפחה זו אחראית להיווצרות הסגמנטים של הלסתות בראש של רימות (לרוות) זבוב הדרוזופילה [40].
משפחת ה Sex-Combs-Reduced:
משפחה המכילה בתוכה הגן HOX5 והגן Scr בדרוזופילה. משפחה זו אחראית להתפתחות בית החזה והראש ברימות זבוב הדרוזופילה [41].
משפחת ה Antennapedia:
משפחה המכילה בתוכה את הגנים הנחקרים ביותר באשכול: Antennapedia, Ultrabithorax, abdominal-A, fushi tarazu והגנים המקבילים (אורטולוגיים) מחולייתנים HOX6,HOX7 ו- HOX8. משפחה זו אחראית להתפתחות הכנפיים והרגליים בזבוב הדרוזופילה [42].
אשכול ה Para-HOX:
אשכול זה מורכב משלוש משפחות גנים: Gsx, Xlox ו- caudal [43]. הרצף של אשכול זה באזמלון דומה לרצף באשכול HOX, אך הסדר של הגנים שונה [44]. אשכול זה כנראה הופיע כתוצאה מהכפלה של HOX הקדמון. גנים אלו מקודדים לחלבונים בעלי תפקיד בקביעת הציר הקדמי-אחורי במהלך ההתפתחות העוברית [45].
אשכול ה POU:
קטגוריה זו מכילה 4 גנים: Pit-1, Oct-1, Oct-2 ו- Unc-86[46]. לגנים אלה יש תפקיד חשוב בהתפתחות מערכת העצבים המרכזית [47].
גני HOX באדם:
גני HOX באדם מסודרים ב 4 אשכולות (איור 2). עד עתה אופיונו כ 300 לוקוסים של גני HOX באדם, מתוכם 235 גנים פעילים ו 65 פסאודו-גנים [48].
סוגים נוספים של גני HOX:
בנוסף לגני HOX שהוזכרו לעיל, יש עוד גני HOX שקשה לסווג אותם. לדוגמא, הגנים Hdx, Nobox ו- HopX שתוארו בחולייתנים - גנים אלה משחקים בין היתר תפקיד בהתפתחות הזקיקים בשחלה והתפתחות המערכת הלבבית באדם. [49].
גני HOX בצמחים:
בצמחים נמצאו 14 קטגוריות של גני HOX [50]. לצמח הארבידופסיס יש כ-100 גני HOX, ואנליזות מולקולריות הראו שרוב הגנים האלו גם מופיעים גם בבעלי חיים [51].
ניתוחים מולקולריים הראו שגנים אלה משחקים תפקיד חיוני בקביעת צורה וכיווניות של המרסטימה הקודקודית והפרחים [52].