טיוטה:לימפוציטים בסביבה הסרטנית

לימפוציטים בסביבה הסרטנית היא אימונולוגיה בסרטן המתארת את התמודדות מערכת החיסון מול הגידול הסרטני.

תיאור המושג

לימפוציטים הינם קבוצת תאים של מערכת החיסון מהזרוע הלמפואידית המחולקים לשלושה סוגי תאים עיקריים, תאי B תאי T ותאי Natural killers(NK). תאים אלה משמשים את מערכת החיסון בהתמודדות מול מחלת הסרטן. חקירת אופי פעילותם של לימפוציטים בסביבה הסרטנית מראה כי לתאים אלה עשויים להיות גם תפקידים מקדמי סרטן. בסביבה הסרטנית קיימים תתי סוגים רבים של תאים אשר עשויים ליצור מבנים חיסוניים דוגמת מבנים לימפואידים שלישוניים מבנים אלו משפרים את פעילות התאים הלימפואידים וקשורים באבחון חיובי וסיכויי שרידות גבוהים של החולה.

סוגי מבנים חיסוניים בסביבה התאית

קיימים ארבע סוגי מבנים חיסוניים בסביבה התאית.

• מדברי היעדר חדירת חיסונית של לימפוציטים לסביבה הסרטנית
• לא נכנס הלימפוציטים נמצאים בשולי הגידול אך אינם יכולים לחדור למיטת הגידול
• מפוזרת הלימפוציטים חודרים לכל אורך הגידול אך אינם יכולים ליצור רשתות מאורגנות
• מובנת תאי חיסון יוצרים מבנים לימפואידים שלישוניים (TLS) שמתזמנים את ההפעלה, ההבשלה וההפצה התוך-גידולית של תאי מערכת החיסון. מבנה זה חשוב לפעילותם של הלימפוציטים בסביבת הגידול.

תאי B בסביבה הסרטנית

תאי B בסביבה הסרטנית מתחלקים לתת סוגים אשר לכל אחד מהם תפקיד ואופי פעולה שונה.

תאי B רגולטורים (Breg)

תאים אלו הם תת-סוג של תאי B בעלי תפקיד אימונוסופרסורי, הם מפרישים ציטוקינים מדכאי חיסון כגון IL10 וCD25, וכן נוגדנים מסוג IgM קיימות עדויות לכך שהשבתה מוחלטת של תאים המפרישים IgM גורמת להתקדמות מהירה של הגידול לכן כיום חושבים כי הם גם בעלי יכולת אנטי גידולים אך על פי רוב הם יפעלו על מנת לקדם את הגידול. את פעילות זו תאי Breg מבצעים על ידיד ביקורת על הפעילות האנטי-סרטנית של תאי T ועיכוב חדירת תאים אלה לסביבת הגידול, בנוסף מיקומם של תאי Breg נמצא בסמוך לתאי T רגולטורים (Treg) בסביבת הגידול משום שתאי Breg המפרישים TGFβ מעודדים את תאי T להתמיין לכיוון Treg כך ששני סוגי התאים פועלים יחד על מנת להגביל את הפעילות החיסונית כנגד הגידול. כמו כן IL10 שמקורו מתאי Breg מדכא את יצירת הציטוקין IFNγ על ידי תאי T CD8 ציטוקין זה משמש את תאי הT בלחימה בגידול וזו דרך נוספת בה תאי Breg מונעים את הלחימה בסרטן ובכך מעודדים את התקדמותו.

תא פלסמה

תאי פלסמה מפרישי נוגדנים, סוג הנוגדן הוא בעל חשיבות לאופי ודרך הפעולה מול הגידול הסרטני.

תאי פלסמה מפרישי IgA

קיימים נוגדני IgA הקושרים אנטיגנים גידוליים (TAA) וכאלו שאינם יכולים לקשור אותם הנקשרים לגידול באמצעות קולטני pIgR, הקישור בין הנוגדן לגידול הסרטני הופך את הגידול לרגיש לפעילות הציטוטוקסית של תאי T . עם זאת פעילות הנוגדן עשויה להיות גם בכיוון ההפוך כך שנוגדן המופרשת מתאי פלסמה IgA, IL-10 ו-PD-L1 מדכא את פעילות תאי T הציטטוקסית בנוסף הפרשה מוגברת של הנוגדן IgA בתוך הגידול גרם לשגשוג הגידול כיוון שכמות כזו של נוגדן מעודדת התמיינות תאי T לכיוון תאי Treg המדכאים את הפעילות החיסונית כנגד הגידול.

תאי פלסמה מפרישי IgG

תאי פלסמה אלה יכולים לפריש ארבעה תת-סוגים שונים של נוגדני IgG שלושה באים בקשר בהתמודדות מול מחלת הסרטן והפרופורציה בין הסוגים השונים חשובה ותקבע את אופי פעולתם.

• IgG1 - הנוגדנים מבשילים בלימפה ובTLS כאשר הם מופרשים הם נקשרים לרצפטור FcγR וכך לעודד תהליכי ADCC, פגוציטוזה ופעילות ציטוטוקסית של מערכת המשלים, בנוסף תאים דנדריטים עשויים לזהות את נוגדני IgG1 אשר זיהו את הגידול ולהציג את האנטיגן הגידולי לתאי T ציטוטוקיסים. תאי זיכרון המפרישים את הנוגדנים עשויים גם הם לנקוט פעולות אנטי-גידוליות באופן ישיר על ידי הפרשה של גראנזים ו-TRAIL כמו כן תאים אלה משמשים כתאים מציגי אנטיגנים עבור תאי T ויכולים להפריש IFNγ ובכך לשתף פעולה עם תאי T ציטוטוקסים בדרך ישירה . עם זאת לIgG1 עשוי להיות תפקיד מקדם גידול באמצעות קישור לקומפלקס C1q של מערכת המשלים הם עשויים להפעיל את המסלול הקלאסי של המערכת זו ובכך לגרום לדלקת כרונית המעודדת את התקדמות הגידול הסרטני.
• IgG3 - איזוטופ זה של IgG בעל פעילות דומה לIgG1 כך שגם הוא יכול להפעיל מסלולי ADCC, פגוציטוזה ופעילות ציטוטוקסית של מערכת המשלים עם זאת הם בעלי השפעה נייטרלית או חיובית על התקדמות הגידול, זאת משום שהם בעלי זיקה נמוכה לגידול אך זיקה גבוהה לקישור רצפטורים המפעילים מקרופאגים, וNK כך שהם חוסמים את האינטראקציה של של התאים האלו עם נוגדנים ציטוטוקסים ומונעים את פעילותם הציטוטוקסית כנגד הגידול.
• IgG4 - נוגדנים אלה מיוצרים בתאי פלסמה בתוך הגידול, הם לרוב חסרי פעילות אנטי-סרטנית וכאשר יש אחוז גבוהה שלהם בסביבת הגידול הם יבואו בהקשר של אחוזי שרידות נמוכים. אך ישנם עדויות לכך שבסוגי סרטן ספציפיים נוגדנים אלא אינם יכולים ליצור קומפלקסים חיסוניים כך שהם אינם מעודדים תהליכים דלקתיים ודלקת כרונית כלומר לא מקדמים תהליכים מקדמי- גידול.

תאי T

תאים T נחשבים כמשפיענים העיקריים של מעקב חיסוני נגד גידולים, תאים אלה בסביבה הסרטנית מתחלקים לתת סוגים כך שלכל אחד מהם תפקיד ואופי פעולה שונה.

תאי T רגולטורים (Treg)

תאים אלה הבעלי פעילות מעודדת גידול, הם עושים זאת במגוון רחב של מנגנונים ראשית, תאי Treg מפרישים ציטוקינים המדכאים את הפעילות החיסונית כגון IL-10, IL-35 ו-TGFβ, שנית, תאים אלה יכולים למנוע כניסה של ציטוקינים אפקטורים כמו IL2 לסביבת הגידול ובכך למנוע אקטיבציה של תאים ציטוטוקסים. כמו כן תאי Treg מבטאים באופן מכונן את המולקולה CTLA4, בעל זיקה גבוהה ל-CD80 ו-CD86 המתבטאים בתאים מציגי אנטיגן. מכיוון ש-CD80/CD86 גם מקיים אינטראקציה, בזיקה נמוכה יותר, עם הקולטן הקוסטימולטורי CD28 על תאי T, תאי Treg מעכבים את הפעלת תאי T על ידי קישור תחרותי.

תאי T ציטוטוקסים (CTL)

תאי T ציטוטוקסים הם בעלי פעילות אנטי סרטנית מובהקת, הם בעלי היכולת לייצר רמות גבוהות של ציטוקינים נוגדי גידולים ומולקולות ציטוטוקסיות, כגון אינרפרון- גמא (IFNγ), tumor necrosis factor-α (TNFα), perforin ו- granzymes. בנוסף תאי CTL מזהיים אנטיגנים גידוליים על גבי MHC class I ופעולים כנגדם מנגנונים הציטוטוקסים שלהם. תאי זיכרון של CTLs הנמצאים ברקמות היקפיות נשארים ברקמות ההיקפיות מבלי לבצע מחזור מחדש, מה שמספק קו הגנה ראשון מפני גידול חוזר. תאים אלה מאופיינים בביטוי של CD103, הנקשר עם אינטגרין β7, ויוצר את קומפלקס αEβ7; קומפלקס זה יוצר אינטראקציה עם E-cadherin, אשר מתבטא לעיתים קרובות על תאי גידול.

תאי T עוזרים (TH)

תאי TH מקדמים את תפקיד האפקטורי וגם את תפקודי הזיכרון של CTLs ומסייעים ל-CTLs להתגבר על אימונוסופרסיה, בנוסף יכולים תפגוע בתאי גידול בדרכים שונות, בין אם ישירות על ידי חיסול תאי גידול באמצעות מנגנונים ציטוליטים או בעקיפין על ידי אפיון של המיקרו-סביבה של הגידול. יתר על כן, באיברים לימפואידים משניים, תאי CD4+ T מגבירים את הגודל והאיכות של תאי B ותגובות CTL באמצעות גירוי של CD40 באמצעות ביטוי של ליגנד (CD40L) כתוצאה מהפעלת תאי CTL יש שחרור של ציטוקינים, כגון IL-12, IL-15 ו-IFNγ,וויסות של ליגנדים קוסטימולטוריים כגון CD70. תאי T follicular helper (TFH) הינם תאים חיוניים התומכים בהפעלה, התרחבות והתמיינות לתאי פלסמה ותאי זיכרון B במספר גידולים אנושיים, בנוסף הם מאופיינים בביטוי CXCR5, שהוא הכרחי עבור נדידת תאי T מאזורי T לעבר זקיקי תאי B עשירים ב-CXCL13 המקדם יצירה של TLS, שם הם מפעילים תאי B באמצעות אינטראקציות עם ליגנד CD40 (CD40L) וייצור של ציטוקינים IL.

תאי NK

תאי NK מגבילים את צמיחת הגידול על ידי הסרת תאים שעברו טרנספורמציה, בעת הפעלת הקולטנים על גבי התאים הם יפעילו פעילות אנטי-גידולית על ידי שחרור ישיר של פרפורין וגראנזימים, אשר פוגעים בתאי הגידול. בנוסף הם יכולים גם להפעיל מנגנוני ADCC באמצעות קולטן הממברנה CD16, או להשתמש בליגנד Fas (FasL) או בליגנד מעורר אפופטוזיס הקשור ל-TNF כדי לגרום למסלולים אפופטוטיים של תאי המטרה. כמו כן תאי NK מייצרים ומשחררים ייצרו IFNγ, אשר הכרחי לפעילות תאי T-helper.

תאי NK מעוכבים על ידי קולטנים הקושרים מולקולות MHC class I פעולה זו נקראת גם 'זיהוי עצמי חסר' ומכאן שתאי NK הורגים באופן מועדף תאי גידול חסרי MHC I. אובדן ביטוי MHC I הינו מנגנון חשוב שבאמצעותו תאי הגידול רוכשים עמידות לתגובת תאי CD8+ T בנוסף הם עשויים לעזור בגיוס תאי T ציטוטוקסים לסביבת הגידול על מנת להגיב לאנטי- נוגדני PD-1 בגידול מוצק. סביבת הגידול יכולה לדכא את פעילות NK על ידי מיקרו-סביבת הגידול בכך שלאחר חדירתם אליה, הפנוטיפ והמטבוליזם של תאי NK משתנים, כמו כן הציטוטוקסיות שלהם נפגעת, יש הפחתה בביטוי של קולטנים מפעילים (כולל DNAM1, NKp80, NKp30 ו-CD16), ורואים עליה בביטוי למולקולות הקשורות לתשישות תאי NK, בנוסף לדיכוי הפעילות הציטוטוקסית של תאים הגידול עשוי גם להפוך את הפעילות מאנטי-גידול לפרו-גידול תאי הגידול עשויים לחנך את תאי NK לבטא באופן מוגבר קולטנים מעכבים כגון LAG3, LKRG1 ו-KLRC1. כך שהם מקדמים היווצרות של מושבות תאי גידול ופלישה לאיברים על ידי עיכוב פעילות מערכת החיסון.

ראו גם

• תא דנדריטי

קישורים חיצוניים

• Fridman, W. H., Meylan, M., Petitprez, F., Sun, C. M., Italiano, A., & Sautès-Fridman, C. (2022). B cells and tertiary lymphoid structures as determinants of tumour immune contexture and clinical outcome. Nature Reviews Clinical Oncology, 1-17.
• Sharonov, G. V., Serebrovskaya, E. O., Yuzhakova, D. V., Britanova, O. V., & Chudakov, D. M. (2020). B cells, plasma cells and antibody repertoires in the tumour microenvironment. Nature Reviews Immunology, 20(5), 294-307.
• Paijens, S. T., Vledder, A., de Bruyn, M., & Nijman, H. W. (2021). Tumor-infiltrating lymphocytes in the immunotherapy era. Cellular & molecular immunology, 18(4), 842-859.
• Feng, Q., Liu, Z., Yu, X., Huang, T., Chen, J., Wang, J., ... & Gao, J. (2022). Lactate increases stemness of CD8+ T cells to augment anti-tumor immunity. Nature communications, 13(1), 1-13.
• Borst, J., Ahrends, T., Bąbała, N., Melief, C. J., & Kastenmüller, W. (2018). CD4+ T cell help in cancer immunology and immunotherapy. Nature Reviews Immunology, 18(10), 635-647.
• Wolf, N. K., Kissiov, D. U., & Raulet, D. H. (2022).https://www.nature.com/articles/s41577-022-00732-1. Nature Reviews Immunology, 1-16.
• Tian, L., & Zhang, T. (2022). Natural killer cell homing and trafficking in tissues and tumors: from biology to application. Signal Transduction and Targeted Therapy, 7(1), 1-21.